Die beliebtesten Freundinnen der Fernsehwelt feiern Comeback: Die lebenslustige Carrie, die männermordende Samantha, die toughe Miranda und die romantisch-naive Charlotte. Die Zuschauerinnen leben, lieben und leiden mit den vier modeverrückten New Yorkerinnen, die Antworten auf die ganz großen Fragen suchen: Gibt es Seelenverwandte? Kann eine Frau Sex haben wie ein Mann? Was hat es mit Männern auf sich, die nur auf Models stehen?

In der vierten Staffel des Quotenhits, der mit Preisen überhäuft wurde (u. a. sechs Golden Globes und vier Emmys) wagt Carrie einen Neuanfang mit ihrem Ex-Freund Aidan, den sie einst mit Mr. Big betrogen hatte. Währenddessen wird Samantha von ihrer Zuneigung zu einer lesbischen Künstlerin überrascht, Miranda wird ungeplant schwanger und Charlottes Ehe mit Trey scheitert an der Babyfrage.